特定基因变异如何增加双相情感障碍的风险？

麻省理工学院皮科尔学习与记忆研究所的研究人员进行的一项新研究发现，蛋白质CPG2在双相情感障碍（BD）患者的大脑中显著减少，SYNE1基因中编码蛋白质的特定突变破坏了其蛋白质表达及其在神经元中的作用。

这项研究不仅仅是报告遗传变异和精神疾病之间的联系。更进一步，研究小组的分析和实验表明，双相情感障碍患者的一组遗传差异是如何导致大脑中神经回路连接或突触的特定生理功能障碍的。发现的这些作用机制和特异性为开发新的治疗策略和改善诊断提供了新的和潜在的重要信息。

研究者Nedivi说，人们能够将基因突变与潜在的细胞功能障碍联系起来，这种情况很少见。 对于双相情感障碍来说，这可能是唯一的方法。并不是说SYNE1中与CPG2相关的变异是双相情感障碍的“原因”，而是说它们可能会显著增加该疾病的易感性。值得注意的是，在实验室模型中，有时需要变异的组合，而不是单一的基因差异，才能产生显著的功能障碍。

研究数据符合双相障碍的遗传结构，可能包括调控和蛋白编码变异的集群，它们对表型的综合贡献是一个重要的谜题，其中包含影响双相障碍易感性的其他风险和保护性因素。

在这个可视化数据中，每条水平线都是一个个体。双相情感障碍患者更有可能处于CPG2蛋白表达的较低水平，并且更有可能有降低表达的基因变异。

CPG2在双相大脑中的作用

在多年的突触基础研究中，Nedivi发现了CPG2，这是一种对神经活动作出反应的蛋白质，它有助于调节兴奋性突触中神经递质谷氨酸受体的数量。谷氨酸受体数量的调节是调节脑回路连接强度的关键机制。当遗传学研究确定SYNE1是双相情感障碍的一种风险基因时，Nedivi的团队意识到，将有机会阐明这种以反复发作的躁狂症和抑郁症为代表的破坏性精神疾病的细胞机制。

在这项新的研究中，Rathje负责调查CPG2在患有该疾病的人群中有何不同。为此，她从六个脑库中收集了死后脑组织样本。这些样本包括被诊断为双相情感障碍的患者、伴有抑郁或精神分裂症等共病症状的精神障碍患者，以及没有任何这些疾病的人。只有在双相患者的样本中，CPG2显著降低。而其他关键的突触蛋白并不仅仅存在于双相情感障碍患者中。

结果提示，低CPG2水平与双相障碍发病率之间存在一种特定的相关性，而精神分裂症或抑郁症患者并不具有这种相关性。

在此基础上，他们对相同的大脑样本使用深度测序技术，寻找CPG2水平降低的BD患者SYNE1区域的遗传变异。他们专门研究了位于基因区域的那些能够调控CPG2表达并因此调控其丰度的基因。同时，研究者还梳理了基因组数据库，以确定编码CPG2的基因区域的遗传变异。这些突变可能会对蛋白质的构建和功能产生不利影响。

研究效果

研究人员随后进行了一系列的实验，以测试双相障碍患者中发现的调节和蛋白编码变异的生理后果。

为了测试非编码变异体对CPG2表达的影响，他们从人类SYNE1基因中克隆了CPG2启动子区域，并将其连接到一个“报告基因”上，该报告基因将测量它们在培养的神经元中指导蛋白表达的有效性。然后，研究者将这些区域与从双相障碍患者中克隆的包含单独或联合特定变异的相同区域进行比较。结果发现，有些并没有影响神经元表达CPG2的能力，但有些则影响深远。在两种情况下，成对的变异(但不是单独的)也减少了CPG2的表达。

之前Nedivi的实验表明，人类的CPG2可以在培养神经元中取代大鼠的CPG2，它以同样的方式调节谷氨酸受体水平。通过这种方法，他们测试了哪些编码变异可能会引起CPG2细胞功能的问题。结果发现了特定的罪魁祸首，这些因素要么降低了CPG2定位于兴奋性突触的能力，要么降低了突触内谷氨酸受体的正常循环。

这些发现表明，与BD相关的遗传变异是如何破坏对突触活动至关重要的蛋白质的水平和功能的，从而破坏神经连接的健康。这些细胞缺陷如何表现为生物极性紊乱，仍有待证明。

Nedivi的实验室计划进行进一步的研究，包括评估在实验室动物中产生差异的变异对行为的影响。另一种方法是深入研究变异如何影响谷氨酸受体的循环，以及是否有办法修复它。最后，研究者希望继续对人类样本进行调查，以便更全面地了解影响CPG2变异的特定组合如何与疾病风险和表现相关。

参考文献

Mette Rathjeet al, Genetic variants in the bipolar disorder risk locus SYNE1 that affect CPG2 expression and protein function, Molecular Psychiatry (2019). DOI:10.1038/s41380-018-0314-z

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